En el segundo de tres artículos que trazan la historia del tratamiento hipertérmico para el cáncer de vejiga, el urólogo con sede en Johannesburgo, el Dr. Steven Cornish, analiza el desarrollo de la quimioterapia y la inmunoterapia, la física de la hipertermia vesical y las ventajas y desventajas de la termoterapia vesical.
La quimioterapia para el cáncer de vejiga salió a la luz por primera vez a principios de la década de 1960 cuando el fármaco tiotepa, un compuesto organofosforado, se instiló en la vejiga a través de un catéter uretral. La tiotepa funciona como un agente alquilante, uniéndose a una de las cadenas de ADN y previniendo la mitosis. Desarrollado por Cyanamid de los Estados Unidos y registrado en 1959, todavía se usa para tratar el cáncer de vejiga. Antes de esto, agentes como el extracto de podófilo, fenol y glicerina se habían utilizado por vía intravesical con un mínimo de éxito.
Mitomicina C fue aislado de Streptomyces caespitosus a fines de la década de 1950 por los científicos japoneses Dr. Tojyu Hata y Dr. Shigetoshi Wakagi en el Instituto Kitasato de Tokio, que fue la primera instalación de investigación médica privada de Japón y se ocupó principalmente del desarrollo de nuevos antibióticos. En 1953, el Dr. Hata descubrió el antibiótico leucomicina y, tres años más tarde, aisló la mitomicina A y B, dos fármacos con actividad antibiótica y antitumoral. Un análisis posterior en un caldo más alcalino detectó mitomicina C, que tenía actividad antibiótica y antitumoral incluso más potente. Luego se registró para la terapia del cáncer y se convirtió en el agente quimioterapéutico más utilizado para el tratamiento del cáncer de vejiga.
Gemcitabina fue desarrollado en el laboratorio del Dr. Larry Hertel en Eli Lilly a principios de la década de 1980. Estaba destinado a ser un medicamento antiviral, pero las pruebas revelaron que mataba las células de leucemia. Investigaciones posteriores indicaron que era eficaz contra el cáncer de páncreas como fármaco independiente. También se utilizó con cisplatino para tratar el cáncer metastásico. Se registró para su uso en el cáncer de páncreas en el Reino Unido en 1995 y en los EE. UU. en 1996.
La gemcitabina funciona al incorporarse al ADN como una base defectuosa. El fármaco se enmascara de los mecanismos de reparación celular al permitir que se incorporen bases normales junto con el fármaco. La base defectuosa provoca un error irreparable que inhibe la síntesis de ADN y, por lo tanto, la muerte celular es inevitable.
La gemcitabina intravesical se informó inicialmente como una opción de tratamiento para pacientes con cáncer de vejiga no músculo-invasivo refractario a BCG por un grupo dirigido por el urólogo Dr. Guido Dalbagni en 2002. Después de 2010, siguieron estudios más grandes, inicialmente por el Dr. Giuseppe Di Lorenzo. El fármaco se ha reconocido como un agente eficaz con una toxicidad relativamente baja.
Docetaxel fue patentado en 1986 y estuvo disponible clínicamente en 1995. Es uno de una familia de medicamentos conocidos como taxanos. El docetaxel es un derivado semisintético más potente del paclitaxel, derivado de extractos de las hojas del tejo europeo (Taxus baccata).
La actividad citotóxica de docetaxel se ejerce promoviendo y estabilizando el ensamblaje de los microtúbulos, al mismo tiempo que previene el desensamblaje fisiológico de los microtúbulos. Esto conduce a la inhibición de la división celular mitótica entre la metafase y la anafase. La acumulación de microtúbulos también induce la apoptosis aunque este no es su principal mecanismo de acción.
Aunque no se ha estudiado tan ampliamente como la mitomicina y la gemcitabina, docetaxel se ha utilizado recientemente en combinación con gemcitabina para la quimio-hipertermia [obtenga más información en nuestra entrevista con el profesor Michael O'Donnell, profesor Richard D Williams de Oncología Urológica en la universidad de iowa,
Otros fármacos que han demostrado ser eficaces en el cáncer de vejiga superficial incluyen doxorrubicina, epirrubicina y valrrubicina, que son todos antibióticos de antraciclina. No parece que se hayan utilizado en estudios hipertérmicos. Un fármaco conocido como EO9 o apaziquone inicialmente mostró resultados superiores a la mitomicina y la gemcitabina, pero parece haber muerto en una muerte de fase II. El etopósido, otro fármaco utilizado para la quimioterapia intravesical, en realidad tiene una eficacia reducida cuando se combina con calor.
El papel de la inmunoterapia
La inmunoterapia merece una mención en este punto tras el trabajo pionero en la década de 1970 del Dr. Donald Lamm, Director de BCG Oncología y Profesor Clínico de Cirugía en la Universidad de Arizona, que vio la quimioterapia para la vejiga desplazada por BCG (Bacillus Calmette-Guerin).
Invoqué el nombre de Imhotep desde el 2600 a.C. en mi Artículo anterior. Infección inducida por Imhotep con incisión y cataplasma para tratar tumores. La brigada de inmunoterapia vio esto como una respuesta inmunológica más que como la fiebre inducida. También se pensó que William Coley y su toxina eran eficaces a partir de una respuesta inmune en lugar de un efecto térmico. En 1929, un estudio en cadáveres mostró que los infectados con tuberculosis tenían una menor incidencia de cáncer en comparación con los estudios de control. ¿Quién pensó que la TB sería útil en el cuidado de la salud en lugar de un flagelo?
A principios de la década de 1970 se produjo una explosión en la investigación de la terapia con BCG para varios tipos de cáncer, comenzando con el melanoma y abarcando rápidamente otros tumores. Desafortunadamente, al igual que la hipertermia casi tuvo una muerte innoble, la terapia inmunológica BCG colapsó porque simplemente no funcionó, excepto en el cáncer de vejiga. Lamm conjeturó que “simplemente puede ser que el cáncer de vejiga sea la condición ideal para la aplicación de esta inmunoterapia”.
BCG se ha mantenido como el tratamiento incondicional del cáncer de vejiga superficial recurrente hasta los tiempos actuales, aunque las grietas comienzan a mostrarse en sus cimientos a medida que la investigación de la terapia de hipertermia gana terreno. BCG está bajo presión, no solo desde el punto de vista médico sino también económico. Su bajo costo y, por lo tanto, su baja rentabilidad han dado como resultado una escasez recurrente que amenaza tanto a los pacientes con cáncer de vejiga como a los niños con riesgo de tuberculosis y otras infecciones graves, y todos los involucrados en la terapia intravesical en la actualidad conocen los caprichos de la disponibilidad de BCG. Quizás las tecnologías recombinantes conduzcan a una reactivación de su producción, ya que una vez más las ganancias podrían obtenerse más fácilmente para la industria médica.
¿Qué hace la hipertermia?
Volviendo a todas las ventajas del calor en la lucha contra el cáncer (que mencioné en mi artículo anterior de hipertermia), ¿qué hace realmente el calentamiento? La termoterapia se ha dividido en tres gamas diferentes. En primer lugar, está el rango 38-40°C, que es fisiológico; luego está 41-43°C, que es el rango hipertérmico terapéutico; y, por último, hay más de 43°C, que es perjudicial para el cuerpo.
Calor fisiológico
La interleucina-1 (IL-1) se produce cuando ocurre una infección u otro desencadenante inmunitario. La IL-1 afecta directamente al cerebro y envía una señal a través de vías integradoras al hipotálamo, el centro regulador del calor. Una respuesta eferente del hipotálamo hará que los órganos corporales efectores apropiados eleven la temperatura corporal.
El calor en este rango tiene un efecto citotóxico directo sobre las células tumorales, pero con una detención mínima del crecimiento, hay un aumento en el flujo sanguíneo vascular dentro del tumor y se producen una miríada de efectos dentro del sistema inmunitario. Estos incluyen mejora celular: activación de células naturales, fagocitos y células dendríticas con cebado cruzado de células T CD8 y movimiento mejorado de linfocitos. Además, las proteínas de choque térmico experimentan una mayor producción y hay un aumento de citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión celular.
calor terapéutico
En este rango térmico, el efecto citotóxico es más profundo y existe una relación lineal con el aporte térmico. Hay un efecto directo sobre la mitosis porque se altera la síntesis de ARN y ADN y se reducen los mecanismos de reparación del ADN. Las alteraciones vasculares permiten una mejor oxigenación del tejido tumoral y una mejor administración del fármaco. Los efectos inmunológicos son los mismos que en el rango fisiológico.
calor nocivo
En este rango, la citotoxicidad es más profunda y exponencial. Hay apoptosis y daño celular indiscriminado. Los cambios vasculares reducen el flujo sanguíneo debido al daño de las células endoteliales, el aumento de la permeabilidad de la pared y la presencia de microtrombos. La respuesta inmunitaria disminuye a medida que se reducen las proteínas de choque térmico y todas las respuestas celulares se dañan, lo que da como resultado la inmunosupresión.
El tratamiento de la hipertermia tiene un efecto citotóxico directo, dirigidos a la mitosis y los mecanismos de reparación. Esta citotoxicidad se invierte cuando se retira el calor.
Se produce una detención del crecimiento lineal, que se dirige principalmente a la fase S de la mitosis, pero también ralentiza la fase M. La supresión de la fase S se debe a una reducción prolongada en la síntesis de ADN y una breve reducción en la síntesis de ARN. Las células tumorales, que no son normales, evaden los mecanismos de apoptosis al dividirse rápidamente porque los mecanismos de detención celular están bloqueados. Esto evita que los mecanismos apoptóticos se adapten de manera eficiente. La mitosis ralentizada permite que las vías apoptóticas respiren para realizar su función de manera óptima. Curiosamente, la fase G de la mitosis está protegida por la acumulación de proteínas de choque térmico.
La temperatura elevada interfiere con los mecanismos de reparación de proteínas. La quimioterapia concomitante daña las proteínas y esto amplificará el efecto quimioterapéutico al aumentar significativamente la apoptosis celular.
El segundo aspecto de la destrucción del tumor a través del calor es vascularización mejorada. El aumento de la temperatura de los tejidos conduce a la vasodilatación, lo que permite un mejor flujo sanguíneo, por lo que se transportará una mayor cantidad de un fármaco quimioterapéutico al tejido objetivo. Como el tejido tumoral ya está bien dotado con un suministro de sangre maximizado, ir más allá del rango terapéutico hará que el tejido normal robe el flujo de sangre del tejido canceroso mientras busca curarse a sí mismo.
La temperatura elevada interfiere con los mecanismos de reparación de proteínas. La quimioterapia concomitante daña las proteínas y esto amplificará el efecto quimioterapéutico al aumentar significativamente la apoptosis celular.
Durante el tratamiento de hipertermia, la temperatura elevada interfiere con los mecanismos de reparación de proteínas. La quimioterapia concomitante daña las proteínas y esto amplificará el efecto quimioterapéutico al aumentar significativamente la apoptosis celular.
El flujo sanguíneo mejorado permite una mayor oxigenación del tejido canceroso. La investigación ha demostrado que los cánceres sólidos tienen regiones de hipoxia de leve a severa debido a una función vascular anormal, y el Dr. Schwarz observó por primera vez en 1909 cómo los cambios en la función vascular afectaban la radiosensibilidad de los tejidos.
Los alemanes continuaron dominando la investigación hasta la década de 1920, cuando se demostró que el oxígeno es fundamental para la radiosensibilidad y la glucólisis descrita en las células tumorales cuando se enfrentan a niveles elevados de oxígeno. Las células cancerosas se adaptan al tener un metabolismo celular alterado y al aumentar la resistencia a los medicamentos quimioterapéuticos y la radioterapia. La oxigenación mejorada mejora la cicatrización de los tejidos y reduce la resistencia a la quimioterapia.
El nivel de mejora del sistema inmunológico está determinada por la temperatura de los tejidos calentados y la duración de la terapia térmica. La consecuencia de la terapia de calor es que el sistema inmunológico se adapta para aumentar la actividad tumoricida.
El aumento de la temperatura estimula el aumento de la actividad de las células dendríticas, las células asesinas naturales y las células fagocíticas. Las células dendríticas pueden asimilar antígenos para estimular otras células útiles en la actividad antitumoral. Las células asesinas naturales que buscan y destruyen las células tumorales se convierten en células súper asesinas y los fagocitos funcionan mejor para eliminar los desechos celulares.
Existe una producción regulada al alza de proteínas de choque térmico y antígenos relacionados con tumores acompañantes que son liberados por las células cancerosas en presencia de calor, radioterapia y quimioterapia. Estas proteínas son absorbidas por las células dendríticas que luego presentan estos antígenos a las células T CD8 y a los macrófagos. Esta interacción con el antígeno estimula la producción de citocinas e interleucinas, proteínas proapoptóticas y proinflamatorias, que culminan en una mayor actividad tumoricida.
Las proteínas de choque térmico se adhieren a las paredes de las células tumorales como etiquetas, lo que facilita que el sistema inmunitario las ataque. También pueden entrar en las células tumorales, causando alteración y toxicidad celular. Las moléculas de adhesión intercelular también aumentan su producción, por lo que aumenta el tráfico de linfocitos hacia la región objetivo.
La historia es mucho más complicada que esto, pero por brevedad y claridad, he tratado de simplificar los efectos celulares de la hipertermia.
La física de la hipertermia vesical
La física involucrada en la quimio-hipertermia de la vejiga es maravillosamente complicada, pero hay algunas verdades fáciles de asimilar. La termoterapia se ha desarrollado para tratar la enfermedad con invasión muscular, pero en la actualidad esto queda fuera del dominio del urólogo, por lo que este artículo se concentra solo en el tratamiento del cáncer de vejiga sin invasión muscular (NMIBC, por sus siglas en inglés).
Varias instituciones han competido para crear modelos matemáticos de la dinámica de fluidos y la transferencia de calor dentro de las vejigas pero, por múltiples razones, el proceso es increíblemente difícil.
La vejiga es un órgano con una forma compleja, que varía desde un tetraedro vacío hasta una pseudoesfera llena. Su posición, forma y dimensiones varían continuamente según el género, el grado de llenado y el estado de los órganos adyacentes. Tratar de comprender el flujo, que es invariablemente turbulento a medida que el líquido sale y entra en la vejiga, ya sea desde los riñones o a través del catéter, en una forma que cambia constantemente, puede considerarse un desafío. El volumen cambiante durante la terapia térmica también afecta la transferencia de calor dentro del fluido. Agregue a eso el problema de que los gradientes térmicos pueden no ser uniformes dentro del fluido que baña la pared de la vejiga debido a las variaciones de salinidad y las burbujas de gas que tienen una física de transferencia de calor completamente diferente, y uno termina con modelos matemáticos muy complejos.
El grosor promedio de la pared de la vejiga en un sujeto sano es de 3 mm para una mujer y de 3.3 mm para un hombre. La profundidad media de la capa urotelial y la lámina es de aproximadamente 1 mm. Esta es la profundidad en la que nos enfocamos cuando tratamos NIMB, que incluye tumores Tis, Ta y T1. El calor aplicado necesita penetrar hasta esta profundidad para lograr una quimio-termoterapia efectiva.
Los obstáculos tecnológicos son mucho más fáciles de superar con NMIBC utilizando soluciones de calentamiento por conducción térmica sin complicaciones. El calor aplicado a la pared de la vejiga a través del líquido calentado en la vejiga es absorbido por el proceso de conducción. Esto simplemente implica la transferencia de energía térmica de una región de mayor temperatura a una región de menor temperatura. Este proceso continuará hasta que se alcance el equilibrio.
Dentro de la vejiga, la sangre circula a 37° y, por convección, aleja el calor de la pared de la vejiga. Por lo tanto, la solución calentada dentro de la vejiga debe mantenerse a la temperatura óptima para mantener la capa superficial a la temperatura requerida.
Cómo mantener el contenido de la vejiga a 43-44°C
En términos generales, existen dos soluciones para mantener el contenido de la vejiga a 43-44 °C.
1. Inserte un dispositivo de calentamiento en la vejiga: esta fue la base del primer sistema desarrollado en la década de 1980. Sin embargo, el calentamiento del fluido dentro de la vejiga complica el modelado de los gradientes térmicos. La orina contiene sales y tiene concentraciones variables de soluto a medida que se mueve alrededor de la vejiga y se mezcla con el agente quimioterapéutico.
Usando frecuencias en el rango de microondas, los transmisores de RF integrados en el catéter calentarán la orina de manera diferente, dependiendo de la concentración de sal en un punto particular de la vejiga. La energía de RF también penetra la pared de la vejiga como energía radiante y calienta los tejidos directamente, por lo que la transferencia de calor no depende únicamente de la conducción. Esto puede ayudar a mantener la temperatura en los tejidos más profundos para mejorar el efecto terapéutico de la quimioterapia, pero también puede generar puntos calientes aleatorios que pueden dañar la vejiga y los tejidos circundantes. También pueden aparecer puntos fríos, lo que reduce la eficacia.
2. Instile líquido precalentado que se reemplaza constantemente para que no se produzca el enfriamiento. Dado que el fluido que baña las paredes de la vejiga ahora tiene una temperatura constante, el modelado es más fácil. Este método se basa únicamente en la conducción para calentar los tejidos. La circulación rápida contrarresta el flujo turbulento a través de la superficie de la vejiga y crea una temperatura uniforme en todo el urotelio.
La desventaja de este método puede ser que la pared de la vejiga no se calienta tan bien como lo haría con la energía radiante suministrada por una fuente de microondas. Por otro lado, el calentamiento uniforme significa que no hay picos de temperatura peligrosos en la pared de la vejiga, mientras que se puede confiar en la temperatura de entrada del fluido como la temperatura térmica máxima del tejido de la vejiga.
Algunos investigadores consideran que una diferencia térmica de solo 6-7 °C es subóptima para calentar la pared de la vejiga. Sin embargo, como el cambio de temperatura se produce en una distancia corta, el gradiente es pronunciado y permite la penetración de calor de 2 a 3 mm en la pared de la vejiga, lo que debería ser suficiente para NMIBC. La seguridad de este sistema ha llevado a una rápida aceptación entre la comunidad urológica.
La transferencia de calor a la pared de la vejiga no se encuentra instantáneamente en el rango óptimo cuando se enciende un sistema. El modelado ha mostrado un período de cambio de entorno térmico hasta que se alcanza un estado estable, lo que puede llevar hasta 15 minutos.
También es importante el requisito de evitar una acumulación de calor. Esto es importante en los sistemas que calientan el contenido de la vejiga in situ. El contenido de la vejiga debe reciclarse y pasarse a través de un dispositivo de enfriamiento; de lo contrario, podrían producirse temperaturas fuera de control dentro de la vejiga. Con sistemas que calientan el líquido que contiene el medicamento fuera del cuerpo, es más fácil mantener la temperatura en el nivel requerido.
Simplemente he arañado la superficie de la compleja física e ingeniería involucrada en esta modalidad de tratamiento, pero espero haberle dado al lector algo de comprensión. Volviendo a los fármacos reales utilizados como asociados en la termoterapia de quimioterapia, usaré la mitomicina C como ejemplo de fármaco, ya que se ha estudiado ampliamente.
Mitomicina C con hipertermia
La conclusión clave es que con la hipertermia hay una mayor absorción del fármaco en los tejidos, por lo que obtiene más por su dinero.
En la era anterior a la hipertermia, la mitomicina C (MMC) demostró ser inferior a la BCG. Los niveles plasmáticos de MMC fueron más altos poco después de la TURBT, cuando había una superficie desnuda en la vejiga, pero incluso estos niveles fueron 10 veces más bajos que los necesarios para la mielosupresión. A medida que la vejiga sanaba, los niveles plasmáticos de MMC disminuían después de cada instilación semanal. Dos semanas después de la TURBT, los niveles plasmáticos ya eran de dos a cuatro veces más bajos.
La profundidad de penetración siguió una curva logarítmica. Aproximadamente por cada 500 micras, la concentración de MMC se redujo en un 50 %. El urotelio, sin embargo, constituye la principal barrera y las concentraciones tisulares son 30 veces menores justo debajo de la mucosa que en el líquido de la vejiga.
Existen varios métodos químicos y físicos para aumentar la permeabilidad del urotelio. En este artículo abordaré solo el efecto térmico físico.
La impermeabilidad de la mucosa de la vejiga se debe a las estrechas uniones celulares de las células paraguas y se ve reforzada por la capa de glicosaminoglicanos (GAG) cargada negativamente. La capa GAG evita la difusión de sustancias, mientras que las células paraguas solo permitirán el transporte activo de ciertas moléculas.
El calor proporciona más energía a las moléculas quimioterapéuticas, lo que ayuda a que el fármaco penetre más fácilmente en los tejidos. MMC cruza las membranas celulares por transporte activo. Cuando se agrega calor, se producen cambios en la concentración plasmática media del fármaco. En los ensayos de comparación, las concentraciones plasmáticas alcanzadas fueron al menos el doble después de 30 minutos en el grupo térmico y esto se mantuvo hasta los 60 minutos. Antes de los 30 minutos hubo una mejora dependiente del tiempo, presumiblemente porque el calor aplicado provocó un aumento gradual de la permeabilidad del urotelio.
Se ha observado que cuando un tumor está presente en el momento de la quimio-termoterapia, los niveles plasmáticos aumentan aún más, presumiblemente debido al aumento de la vascularización de los tumores. Afortunadamente, los tumores múltiples no parecen resultar en una dosis tóxica. Además, dentro del propio tejido tumoral existe un aumento de hasta 10 veces en la concentración del fármaco debido a los parámetros del tejido tumoral descritos anteriormente.
La MMC se metaboliza en las células diana a tres formas que son directamente citotóxicas. El metabolismo del fármaco aumenta proporcionalmente en un 50 % por cada aumento de temperatura de 1 °C, lo que aumenta la destrucción de las células cancerosas. Usted puede preguntarse: ¿el calor no daña la droga? La respuesta parece ser no. Casi no hubo diferencia en los niveles de concentración del fármaco en la orina después del tratamiento al comparar los controles de terapia térmica con los no térmicos.
Los primeros dispositivos de terapia quimiotérmica local
La hipertermia se puede administrar como una terapia local, regional o de cuerpo entero. Para el cáncer de vejiga, consideraré la terapia local solo en su formato intravesical. La vejiga se presta fácilmente a esta forma de tratamiento, ya que es accesible desde el exterior y las válvulas en las uniones ureterales y el cuello de la vejiga significan que el tratamiento puede limitarse únicamente a la vejiga.
Hay máquinas que pueden administrar hipertermia vesical regional. Este hardware calienta la vejiga desde el exterior y puede calentar toda la pared de la vejiga y el tejido perivesical. Se está trabajando para analizar el tratamiento de los tumores vesicales que invaden los músculos con esta modalidad de tratamiento. Sin embargo, es extremadamente costoso y es poco probable que lo compre un urólogo.
Ahora presentaré las tecnologías desarrolladas para la quimio-hipertermia local del cáncer de vejiga no músculo-invasivo (NMIBC).
La historia de la quimio-hipertermia comienza en 1972, cuando se usó tiotepa junto con termoterapia de hasta 44 °C para tumores de vejiga en estadio bajo. Los ensayos iniciales no tuvieron mucho éxito, con muchos efectos secundarios. En la década de 1980, se combinó una tecnología de microondas existente con la mitomicina C para desarrollar la primera quimiotermoterapia intravesical.
Sinergo
El sistema Synergo se desarrolló para mejorar la quimio-hipertermia en la vejiga colocando la fuente de calor dentro de la vejiga para que la energía no tuviera que viajar desde el exterior para llegar a la vejiga. Este concepto era similar a la braquiterapia de la próstata (en lugar de la radiación de haz externo), una técnica bien conocida por los urólogos.
Se desarrolló una antena de microondas intraluminal de pequeño diámetro que se incrustó en un catéter multilumen. De este modo, se simplificó significativamente la fuente de radiación de microondas, lo que redujo el costo del tratamiento. La antena de microondas calentó no solo el líquido en el lumen de la vejiga sino también la pared de la vejiga a través de la radiación. Al hacer circular el fluido y enfriarlo, los diseñadores pudieron lograr niveles de energía más altos en la antena, lo que mejoró la penetración del calor a través del fluido de la vejiga y dentro de la pared de la vejiga. El sistema ha tenido varias mejoras iterativas con el tiempo. Sin embargo, por cuestiones ya mencionadas, siguió siendo una herramienta principalmente de termoterapeutas. La mayor parte de la literatura inicial se centró en este dispositivo de administración.
Los aspectos de seguridad del sistema, así como su costo, impulsaron un nuevo enfoque y se consideró la idea de introducir quimioterapia precalentada en la vejiga.
Combate médico
El Sistema de combate circula la droga caliente a través de la vejiga. Calienta un fluido que contiene el compuesto quimioterapéutico en un rango de 41 °C a 44 °C (+/-0.2 °C), utilizando una fuente de calor de baño de agua con control de temperatura que es absolutamente fundamental para todo el concepto, además de un bomba peristáltica. El fluido se bombea en volúmenes bajos a través de un intercambiador de calor de muy alta eficiencia, con temperaturas constantemente monitoreadas por una sonda en línea. El circuito cerrado lleva el líquido a la vejiga a través de un catéter de silicona suave de tres vías. Los sistemas de alarma monitorean la sobrepresión y las temperaturas fuera del rango terapéutico.
El principal desafío al que se enfrentó en el desarrollo de Combat fue la investigación necesaria para desarrollar la placa calefactora para calentar la mitomicina C. Se necesitaron varios años para superar múltiples obstáculos técnicos. Una vez que este aspecto del sistema funcionó de manera confiable, el resto de los componentes resultaron más fáciles de desarrollar e integrar. El gradiente térmico constante sin puntos calientes o fríos optimiza la terapia para NMIBC.
Unitermia
El sistema Unithermia utiliza un diseño similar pero un método diferente de introducir el gradiente térmico. El fabricante lo llama termoterapia de la pared de la vejiga (BWT). En esta aplicación, la solución que contiene el fármaco se calienta a 46.5 °C desde una fuente externa y se hace circular rápidamente a través de la vejiga, alcanzando cuatro cambios de líquido por minuto. La temperatura del fluido que entra en contacto con la vejiga es muy uniforme, de 44 a 44.5 °C. El alto flujo permite que el fármaco fresco se presente continuamente a la pared de la vejiga. Al igual que con Combat, los gradientes térmicos son seguros y predecibles.
Pros y contras de un sistema de suministro de termoterapia vesical
Cualquier tratamiento dado a un paciente es siempre una amalgama de beneficios y efectos secundarios, y la terapia de vejiga intravesical no es una excepción.
Las ventajas incluyen el hecho de que al insertar un fármaco directamente en el lumen de la vejiga, se evitan todos los efectos secundarios del fármaco si se administra por vía oral o por vía parenteral. Por ejemplo, el cabello de los pacientes no se cae durante la administración intravesical de mitomicina C.
Un segundo aspecto positivo es que el fármaco no se metaboliza ni elimina (se elimina el efecto de primer paso de la vía oral), por lo que se pueden utilizar concentraciones más bajas para lograr el resultado deseado, sabiendo el médico que el fármaco está alcanzando el objetivo deseado.
En tercer lugar, la vía intravesical permite, dentro de lo razonable, un tiempo predeterminado en el que el fármaco está en contacto con los tejidos enfermos.
Hay varias desventajas, incluido el catéter que se usa para acceder al revestimiento de la vejiga. Aunque los urólogos insertan catéteres alegremente todos los días, a veces olvidamos que es un proceso invasivo, que es incómodo y, a veces, incluso doloroso, a pesar del uso de lubricantes anestésicos. Para el paciente, la inserción de un catéter también puede ser una experiencia vergonzosa o degradante.
Luego está el hecho de que el catéter traspasa el sistema inmunológico, y con la plétora de bacterias presentes en la región genital, desde la E.coli a Pseudomonas aeruginosa, esto puede resultar en infecciones urinarias. Estas bacterias también inducen biopelículas que pueden retardar el acceso del fármaco al tumor.
Además, la vejiga ha evolucionado para ser impermeable a la mayoría de las moléculas biológicas. La orina es una sustancia tóxica y la naturaleza diseñó un epitelio de la vejiga que no solo puede estirarse sino que es muy bueno para mantener las toxinas fuera. Además, existe la capa superficial de glucosa aminoglucano (GAG) que protege el urotelio. Los urólogos conocen muy bien los problemas que surgen en los pacientes cuando esta barrera presenta fugas.
La función principal de almacenamiento de orina de la vejiga no se detiene durante la terapia. Hay un drenaje continuo de orina hacia la vejiga desde los riñones que, según una fórmula basada en el tiempo, diluye gradualmente el fármaco instilado, por lo que dos horas suele ser el período máximo de tiempo para una terapia eficaz. Uno puede, por supuesto, aumentar el tiempo de terapia exitosa haciendo que el paciente restrinja los líquidos.
Por último, la patología vesical asociada, como la vejiga hiperactiva o la cistitis intersticial, puede acortar significativamente el período de tiempo disponible para una dosificación eficaz.
Después del duro viaje que experimentó la termoterapia a principios de siglo, al menos con la hipertermia vesical parecería que el futuro es más brillante, con un aire de tranquila emoción a medida que más centros vuelven su mirada hacia esta forma de tratamiento. Realmente solo he echado un vistazo a este tema y para aquellos de ustedes que tienen más conocimientos, espero no haberlos decepcionado demasiado. La tecnología de hipertermia aún está en su infancia, con un gran obstáculo clínico que superar antes de que gane una amplia aceptación. El tercer y último artículo de esta serie discutirá todos los artículos clínicos importantes que documentan la eficacia y seguridad de la quimio-hipertermia, y cómo algún día podría reemplazar a la BCG como terapia de primera línea.
Resumido de The Development of Thermal Therapy for Bladder Cancer, Part 2, publicado originalmente en Actualización en Urología, Uro-Oncología y Sexología (Edición de verano / Número 2, 2022). Bibliografía disponible hCaracterísticas
