En el tercero de una serie de artículos que trazan la historia del tratamiento hipertérmico para el cáncer de vejiga, el urólogo Dr. Steven Cornish, radicado en Johannesburgo, analiza el desarrollo de diferentes tratamientos farmacológicos intravesicales para la quimioterapia hipertérmica, incluidos algunos consejos útiles para su uso. Publicado originalmente en Actualización en Urología, Uro-Oncología y Sexología (vol 2, número 2, 2023)
"¿Es seguro?" Esta fue la pregunta que Laurence Olivier le hizo a Dustin Hoffman en Marathon Man. Desafortunadamente para Hoffman, no pudo responder, y Laurence disfrutó mucho perforando agujeros en sus dientes sanos con el garbo nacido de los años que pasó como dentista de la Gestapo. Espero que en este artículo convenza al lector de que la quimioterapia hipertérmica de la vejiga no sólo es segura sino que se tolera mejor que el estándar de oro de la terapia con BCG. Este es un tema seco en el mejor de los casos, pero espero que sea menos doloroso de digerir que un nervio dental recién perforado...
Mitomicina C
Durante mucho tiempo, la mitomicina C fue el único fármaco utilizado para la terapia térmica intravesical. Tenía un largo historial de uso en entornos fríos (temperatura ambiente) cuando el BCG había fallado, no estaba disponible o cuando su uso acompañaba a reacciones adversas. Los urólogos tienen una experiencia relativamente larga en el uso de este fármaco, ya sea después de una cistoscopia, para la profilaxis o para tratar enfermedades no invasivas de los músculos. Su uso se describió por primera vez en la década de 1970.
No estoy seguro de que todos sepan lo tóxica que puede ser esta sustancia. En términos de manejo, no es muy agradable. La mitomicina C está clasificada como una sustancia peligrosa porque es un mutágeno que puede afectar los riñones de quienes lo manejan. Es importante utilizar ropa y guantes protectores al manipularlo y, si alguno entra en contacto con la piel o los ojos, se debe lavar inmediatamente la superficie afectada. Las mujeres embarazadas no deben manipularlo. Cuando se mezclan, los cristales desprenden vapores que pueden inhalarse. Por lo tanto, se debe mezclar en su ampolla y tener cuidado de no derramar nada.
Durante las primeras seis horas después del tratamiento, los pacientes deben orinar sentándose para no salpicar y lavar el inodoro dos veces con la tapa cerrada. (Curiosamente, según la OSHA (Administración de Seguridad y Salud Ocupacional), que cuantifica los peligros de las drogas, beber mitomicina C no es demasiado peligroso).
Después del tratamiento con mitomicina C, la orina puede volverse azul verdosa durante hasta 48 horas y puede producirse disuria, así como calambres abdominales y diarrea. Si el paciente experimenta una erupción cutánea en las palmas de las manos, las plantas de los pies y los genitales, se debe abandonar el tratamiento con mitomicina C. A veces se necesitan esteroides para resolver la erupción. Un efecto secundario muy raro es la reducción de la capacidad de la vejiga. Algunos pueden desarrollar una infección urinaria y esto debe tratarse adecuadamente. En raras ocasiones, el fármaco puede provocar pancitopenia. Se ha informado que la incidencia general de eventos adversos es del 22 al 25 %, y la disuria representa el 5.5 %.
Gemcitabina
La gemcitabina se ha utilizado en un entorno intravesical desde aproximadamente 2010. Al manipular el medicamento, las precauciones de seguridad deben ser similares a las de la mitomicina C. La gemcitabina no es tan tóxica y es más probable que afecte los pulmones. Al igual que la mitomicina C, se debe lavar inmediatamente de la piel o de los ojos y las mujeres embarazadas no deben manipularla.
La gemcitabina se está convirtiendo actualmente en el fármaco quimioterapéutico más utilizado en la terapia intravesical debido a la escasez de mitomicina C, una escasez que comenzó en 2019 y se atribuyó a problemas de fabricación. La gemcitabina es un antimetabolito que se dirige a componentes del proceso de división celular.
En 2011, Cao et al informaron que la tasa de eventos adversos de gemcitabina era similar a la de mitomicina C. En 2020, Li et al publicaron un trabajo que comparaba la gemcitabina con la mitomicina C. Los investigadores analizaron la cistitis química, la hematuria, la erupción cutánea y la toxicidad hepatorrenal. En cuanto a los efectos secundarios demostrados visualmente en las parcelas forestales, hubo una clara ventaja a favor de la gemcitabina.
Un metaanálisis realizado por Zigi Ye et al publicado en 2018 analizó las tasas adversas de gemcitabina versus BCG y concluyó que había una diferencia significativa a favor de gemcitabina para las categorías de disuria, fiebre, hematuria y eventos adversos diversos. Sin embargo, un estudio publicado en 2021 por Kuperus mostró que la gemcitabina tenía una mayor incidencia de fatiga y escalofríos en comparación con el BCG, aunque la duración de los síntomas fue más larga con el BCG y la hematuria fue mucho peor. Al igual que la mitomicina C, la gemcitabina rara vez provoca una reducción del volumen de la vejiga.
Antibióticos antraciclinas
Un estudio publicado en 2014 analizó la seguridad y eficacia de la valrubicina, un fármaco que había sido reintroducido en el mundo médico después de haber sido retirado a principios de siglo debido a preocupaciones sobre los procedimientos de fabricación. La valrubicina es un antibiótico antraciclina. De manera simplista, este grupo de antibióticos daña el ADN de las células cancerosas. En la manipulación del medicamento se aplicarán las normas habituales relativas a la ropa protectora al preparar esta solución de color rojo. No debe usarse con productos de PVC porque un componente del medicamento lixivia el PVC. En su lugar, se deben utilizar equipos de administración que utilicen polipropileno o poliolefina.
Los efectos secundarios más frecuentes son los sospechosos habituales de hematuria y polaquiuria. El cuatro por ciento de los pacientes abandonaron el estudio de 2014 debido a eventos adversos graves. Es común una erupción en las palmas y los genitales al orinar que contiene el medicamento. Es importante lavarse bien las manos y los genitales durante las primeras 48 horas después de la administración del medicamento. La valrubicina también puede causar una erupción generalizada, pero el tratamiento se puede continuar con esteroides tópicos.
Un efecto digno de mención es la orina roja, que no debe confundirse con hematuria. Puede ignorarse a menos que continúe durante más de un día. Otros efectos secundarios incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, dolor de espalda y dolor de cabeza. En general, más del 90% de los pacientes tendrán algún tipo de síntoma durante la fase de inducción de seis semanas. El estudio más grande hasta la fecha informó que el 60% de los pacientes tenían síntomas de vejiga irritable. La tasa de infecciones del tracto urinario es del 15%.
La pirarubicina y la epirrubicina son otras antraciclinas rojas con efectos secundarios muy similares a los de la valrubicina. Se aplican precauciones y aspectos de seguridad similares a estos medicamentos.
Docetaxel
Docetaxel se ha utilizado con éxito en combinación secuencial con gemcitabina durante casi 15 años. Hasta hace poco, ambos medicamentos se administraban a temperatura ambiente. Sin embargo, en 2020 apareció un artículo de Rao et al que informaba sobre su experiencia con gemcitabina térmica y docetaxel que comenzó en 2007. En el estudio participaron 60 pacientes, todos los cuales habían rechazado la cistectomía radical. Treinta y un pacientes presentaron algunos síntomas locales y todos completaron su tratamiento. Los síntomas más comunes informados fueron fatiga leve (20%), hematuria (20%), polaquiuria/urgencia urinaria leve (13%), disuria (10%) y nicturia (7%).
La gemcitabina se administra antes que el docetaxel porque la gemcitabina induce la detención del ciclo celular y el docetaxel proporciona el golpe de gras al promover la muerte celular. Docetaxel es un inhibidor de microtúbulos que dificulta la replicación de las células cancerosas. McKiernan et al informaron por primera vez sobre el fármaco en terapia intravesical en 2006 en un estudio de fase 1. No hubo absorción sistémica, por lo que no se produjeron los efectos secundarios clásicos del docetaxel. Las proteínas con un tamaño superior a 300 Dalton no pueden penetrar la pared de la vejiga y el docetaxel pesa 862 Dalton. Una vez más, al igual que con otros fármacos quimioterapéuticos, hubo efectos secundarios locales, en su mayoría de grado 1. En cuanto al manejo de la droga, nuevamente existen peligros. Es un líquido inflamable y se vaporiza. Se sospecha que causa defectos genéticos. El medicamento puede dañar la fertilidad o dañar al feto y puede causar daño a los bebés amamantados. Docetaxel causará irritación en los ojos. Debe manipularse con ropa protectora y después es fundamental lavarse las manos.
Calor y seguridad de los medicamentos
Cuando se añade calor a la ecuación, ¿se altera la seguridad de cada uno de los fármacos mencionados? El primer ensayo de mitomicina VIHEC fue realizado por Colombo et al en 1995. La tasa de respuesta completa fue del 70% y después de un seguimiento medio de 24 meses, el 16% recurrió. Desde entonces se han realizado múltiples estudios. Nadie ha informado de consecuencias graves por calentar estos medicamentos en términos de seguridad del paciente debido al medicamento en sí.
En un metanálisis de 12 ensayos con 888 pacientes publicado en 2020 por Liu et al, el diagrama de bosque para todos los eventos adversos registrados favoreció ligeramente la terapia térmica sobre el control. Los fármacos utilizados en los distintos estudios analizados incluyeron mitomicina C, gemcitabina y pirarubicina. Los efectos secundarios sistémicos fueron mínimos y esto tiene sentido. En mi artículo anterior que cubre la ciencia básica de la terapia térmica, vimos que hay muy poca absorción sistémica de estos medicamentos colocados en la vejiga durante condiciones térmicas por encima del cuerpo.
La maquinaria para calentar las soluciones intravesicales también debe considerarse en el ámbito de la seguridad del paciente. Mis artículos han sido escritos para urólogos y no para grandes unidades de oncología, por lo que no voy a considerar las enormemente costosas unidades de radiofrecuencia externas como el Pyrexar, que cuestan muchos cientos de miles de dólares y requieren un físico especialista para manejarlas.
El sistema Synergo, que entra dentro de la clasificación de sistema RITE (efecto termoquimioterapéutico inducido por radiofrecuencia), también es caro y probablemente sólo será asequible en grandes unidades privadas o académicas. Este dispositivo utiliza un catéter con un transmisor de radiofrecuencia incorporado para calentar el líquido que baña la vejiga. Sin embargo, fue en este dispositivo donde se realizó la mayor parte de la investigación intravesical original utilizando mitomicina C.
Dispositivos como el Combatir BRSMás tarde llegó el método que calentaba el líquido en el exterior y lo hacía circular continuamente a través de la vejiga. Estos dispositivos se incluyen en la clasificación de CHT (terapia termoquímica conductiva). Estas máquinas son mucho más asequibles y los resultados de estos dispositivos aparecen ahora con más frecuencia en la literatura.
La comparación entre los sistemas de catéteres de radiofrecuencia y los sistemas calentados de recirculación ha mostrado resultados clínicos similares. Ver parte 2 de esta serie para mayor discusión.
NICE publicó un artículo en 2021 sobre varios aspectos del sistema Synergo RITE (efecto de quimioterapia termo inducida por radiofrecuencia), incluida su seguridad. El informe se basó en 19 estudios separados. El elemento que se destacó fue el dolor que se acumuló durante el transcurso del tratamiento. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes el personal de enfermería puede tolerar y controlar el dolor. El metal implantado en la pelvis se asoció con dolor durante el procedimiento. La pared posterior de la vejiga tendía a quemarse con el catéter, pero la quemadura era superficial y sanaba sin incidentes ni tratamiento médico. Los pacientes con marcapasos debían ser controlados por un cardiólogo durante el período de tratamiento.
Con Combat BRS y otros sistemas como Unithermia, los efectos secundarios son principalmente algunas mejoras de los efectos observados con la quimioterapia intravesical fría, sobre todo dolor o espasmo de vejiga, hematuria y disuria. Se ha observado que los hombres tienden a sentir más dolor que las mujeres durante el tratamiento, independientemente del dispositivo utilizado.
No ha habido comparaciones directas con los dispositivos RITE y los dispositivos de terapia termoquímica conductiva (CHT), pero en un análisis conjunto realizado por Zhou et al en 2022 hubo un ligero sesgo a favor de CHT sobre RITE, pero no hubo una comparación directa justa. Puede hacerse. En este análisis de 15 estudios que incluyeron 1190 pacientes, los eventos adversos de la terapia térmica fueron ligeramente peores que los de los pacientes con normotermia. En los diagramas de bosque, los brazos de RITE mostraron una mayor diferencia en eventos adversos con respecto al brazo de normotermia en comparación con una diferencia notable más pequeña entre los brazos de CHT y normotermia.
Los dispositivos físicos tienen múltiples mecanismos de seguridad integrados para monitorear el sobrecalentamiento, falla de la bomba o sobrepresurización, etc. Por lo tanto, una vez encendidos, no es necesario monitorearlos de manera continua para monitorear fallas.
Consejos generales
Por último, me gustaría dar algunos consejos generales para los profesionales que deseen emplear la quimioterapia hipertérmica en su práctica clínica. Éstas incluyen:
- Los manipuladores y pacientes que reciben estos medicamentos no deben estar embarazadas ni planear quedar embarazadas.
- Después del procedimiento, la actividad sexual debe implicar el uso de condón durante las primeras 48 horas en pacientes masculinos y la pareja masculina de una paciente femenina también debe usar condón.
- Las mujeres en edad fértil deben tomar algún método anticonceptivo durante el tratamiento.
- Las mujeres que amamantan deberán interrumpir el tratamiento durante el período de tratamiento.
- Todos los pacientes deben recibir asesoramiento antes del procedimiento en términos de información sobre los medicamentos, qué esperar durante el cateterismo y qué se puede experimentar durante el tratamiento hipertérmico.
- Se debe proporcionar a los pacientes una lista de los posibles efectos secundarios. Este formulario debe contener orientación sobre cuándo es imperativo comunicarse con el urólogo que prescribe.
- Los pacientes deben restringir todos los líquidos durante ocho horas para que durante el procedimiento no produzcan grandes volúmenes de orina que diluirían la solución quimioterapéutica.
- A los pacientes que reciben tratamiento diurético de rutina se les pide que eviten estos medicamentos durante seis horas antes del procedimiento y luego que los tomen después del procedimiento.
- Después del procedimiento, se pide a los pacientes que beban grandes volúmenes de agua para eliminar el medicamento de su organismo. En pacientes con insuficiencia cardíaca, este consejo debería moderarse un poco. La excepción a esta última regla es la mitomicina C.
- Los hombres deben sentarse y orinar durante el primer día después del tratamiento para evitar salpicaduras.
- Se debe evitar la cafeína, las bebidas carbonatadas, las bebidas ácidas, el alcohol y los alimentos picantes durante las primeras 48 horas después del tratamiento debido a los efectos irritantes de estos productos en la vejiga.
- No administre estos medicamentos cuando un paciente tenga una infección urinaria activa.
En resumen, existen pruebas suficientes de que los dispositivos de quimioterapia hipertérmicos son seguros y el perfil de efectos secundarios de los diversos fármacos utilizados con los dispositivos es más que aceptable. En comparación con la terapia estándar con BCG, ahora hay muchos datos que muestran que los medicamentos se toleran mejor. Los urólogos deben familiarizarse con el manejo de las toxicidades. Me despido con una cita de uno de mis héroes, Albert Einstein. "La preocupación por el hombre mismo y su seguridad debe ser siempre el interés principal de todo esfuerzo técnico".
Referencias completas disponibles en Actualización en Urología, Uro-oncología y Sexología
