En el primero de tres artículos que exploran la historia de la hipertermia como tratamiento médico, el urólogo con sede en Johannesburgo, el Dr. Steven Cornish, se adentra en la antigüedad hasta sus orígenes y explora desarrollos que incluyen la terapia térmica combinada con radioterapia y quimioterapia temprana.
“Hipertermia” proviene de “hiper”, que significa aumento, y “termia”, que significa calor. La historia de la terapia termal se remonta a la antigüedad y tiene una línea de tiempo accidentada, como se verá en este artículo. Su mayor periodo de adopción fue durante el siglo XX con un declive a finales de siglo por la aparición de datos desfavorables, pero en la segunda década del siglo XXI está disfrutando de un cierto renacimiento, concretamente en lo que se refiere a la terapia regional. aumentada por la hipertermia.
Alrededor de 2655 a. C., Imhotep, un arquitecto, sumo sacerdote y médico del Reino Antiguo, comenzó a usar simulacros de incendio para tratar el cáncer de mama, una forma de tratamiento que no tenía nada que ver con elevar la temperatura corporal sino que dependía del calor local para matar el cáncer. células. Registrado en el famoso papiro de Edwin-Smith, descubierto en 1862 en las afueras de Luxor y el papiro más antiguo de su tipo en el mundo, este presenta un enfoque racional y científico de la medicina en el antiguo Egipto: aquí, posiblemente por primera vez, la medicina y la magia hicieron no conflicto. En realidad, se considera que el papiro es una copia de un texto más antiguo posiblemente escrito por el propio Imhotep, a quien también se le atribuye el uso de infecciones para combatir el cáncer al infectar un tumor con una cataplasma antes de cortarlo: la primera instancia de inmunoterapia.
“Dame el poder de producir fiebre y curaré todas las enfermedades”
Parménides, filósofo griego presocrático
Las civilizaciones antiguas entendían que la fiebre era el sello distintivo de la enfermedad, inducida por espíritus malignos. Por lo que podemos decir de los registros, los griegos fueron los primeros en creer en los efectos beneficiosos de la fiebre, dando al calor un significado sagrado asociado con los poderes curativos del sol. La antigua filosofía griega atribuía el fuego al más alto nivel de inteligencia y libertad, con baños de lodo de manantiales termales naturales y aire caliente de cuevas volcánicas empleados en remedios. Se sabe que estos tratamientos sistémicos también fueron utilizados por los antiguos en China e India.
Los antiguos griegos creían que saber cómo controlar la temperatura corporal les permitiría curar todas las enfermedades, como dijo Parménides en el siglo V a. C., “Dame el poder de producir fiebre y curaré todas las enfermedades”. Hipócrates (460-370 a. C.), el padre de la medicina, creía que la enfermedad era incurable si no podía remediarse con calor, y los griegos usaban el calor cuando la cirugía o las terapias tradicionales fallaban. En palabras de Hipócrates, quien está documentado usando calor para curar el cáncer de mama, “Lo que las medicinas no curan, la lanza lo hará; lo que no cura la lanza, lo curará el fuego”. (Curiosamente, Hipócrates describió los efectos secundarios de la terapia de calor como debilidad, cambios neurológicos, hemorragia y muerte, todos eventos adversos que son similares a los que se ven hoy en día con el tratamiento hipertérmico de todo el cuerpo).
De los griegos, el manto de la medicina moderna pasó a los romanos. El autor romano Celso (25 a. C.-45 d. C.) escribió el primer tratado sistemático de medicina, De Medicina, en el que describió los baños calientes como una modalidad curativa de diversas enfermedades, incluidas las instalaciones para la aplicación de calor seco o húmedo aplicado de forma local o general. , para tratar diversas enfermedades.
En la Edad Media, hubo otro surgimiento de interés en los campos de la medicina, incluido el uso de la hipertermia. Los instrumentos se diseñaron y moldearon para la aplicación directa de calor para matar tumores o cauterizar hemorragias, aunque sin el beneficio de la anestesia adecuada. Uno solo puede imaginar el dolor que sufrieron las víctimas de tumores que tuvieron la suerte de ser tratadas por un hombre de medicina.
Los orígenes de la inmunoterapia contra el cáncer
En la era victoriana, el progreso de la terapia termal comenzó en un frente científico por primera vez. En 1866, Carl Busch publicó un artículo histórico que describía cómo un paciente con un sarcoma facial enfermó después de una cirugía con erisipela y experimentó altas temperaturas que llevaron a la regresión del tumor. Este fue el primer artículo que describió cómo las altas temperaturas pueden matar selectivamente las células cancerosas pero no las células sanas.
En 1890, una atlética joven de 17 años, Elisabeth Dashiell, amiga íntima de John D. Rockefeller, acababa de regresar de explorar Alaska, donde se lesionó la mano en lo que parecía un accidente intrascendente. Elisabeth eligió ver a un cirujano joven e innovador, William Coley (1862–1936), en su nueva práctica en la ciudad de Nueva York. Habiendo salido recientemente de Harvard Medical School, se estaba haciendo un nombre en el mundo de la cirugía de la ciudad. La mano de Elisabeth no estaba sanando y se había hinchado y le dolía persistentemente. El Dr. Coley diagnosticó un sarcoma de células redondas muy agresivo y, a pesar de la cirugía radical, la enfermedad progresó rápidamente. Después de un inmenso sufrimiento, Elizabeth murió tristemente unos meses después. Pero su caso fue impulsar la carrera de Coley y tener efectos de gran alcance en la investigación del cáncer y la filantropía estadounidense. Rockefeller y Coley comenzaron una amistad de por vida, con Rockefeller invirtiendo dinero en investigación médica y fundando La universidad de rockefeller en la ciudad de Nueva York, mientras Coley se embarcaba en un viaje para desarrollar el primer tratamiento inmunológico contra el cáncer, fundando así el campo de la inmunoterapia contra el cáncer.
Coley comenzó investigando a todos los pacientes anteriores con sarcoma en el New York Cancer Hospital (ahora Memorial Sloan-Kettering). Uno era Fred Stein, de 31 años, a quien le habían extirpado cinco veces un sarcoma de células redondas del cuello y se lo consideraba un caso perdido e inoperable. Luego, Stein contrajo una grave infección de erisipela en la cabeza y el cuello causada por Streptococcus pyogenes, acompañado de una fiebre furiosa. Un segundo ataque siguió dos semanas después. A partir de entonces, el sarcoma se resolvió por completo. Coley encontró a Stein siete años después disfrutando de una salud excelente, con solo una cicatriz debajo de la oreja izquierda que mostraba dónde había estado el sarcoma inoperable.
Stein contrajo una grave infección por erisipela en la cabeza y el cuello provocada por Streptococcus pyogenes, acompañado de una fiebre furiosa. Un segundo ataque siguió dos semanas después. A partir de entonces, el sarcoma se resolvió por completo.
Al rastrear la literatura disponible, Coley descubrió 38 informes de pacientes con cáncer con erisipela febril accidental o iatrogénica. En 12 el sarcoma o carcinoma había desaparecido por completo, mientras que los demás habían mejorado sustancialmente.
Su siguiente paciente, Zola, tenía un tumor amigdalino del tamaño de un huevo de gallina que obstruía casi por completo su faringe y le habían dado unas pocas semanas de vida. coley inyectado spyogenes con un efecto mínimo; no se indujo erisipela. Luego obtuvo una cepa más virulenta, y el paciente tuvo una fiebre furiosa inmediata y una reacción de erisipela. El tumor se rompió y solo quedó un pequeño nódulo duro. Zola disfrutó de otros ocho años de vida antes de que el tumor regresara y causara su muerte.
Coley pasó a desarrollar su propio caldo bacteriano: una vacuna bacteriana mixta (MBV) hecha de toxinas de bacterias gramnegativas. Serratia marcescens. Su primer paciente fue un joven alemán con un sarcoma de células fusiformes inoperable en la pared abdominal, adherido a la pelvis e infiltrado en la vejiga. Las inyecciones intratumorales fueron seguidas por un aumento de la temperatura de 0.5° a 6° C, con taquicardia, escalofríos, temblores extremos y dolor de cabeza intenso. El tumor retrocedió gradualmente durante unos meses y finalmente desapareció. El paciente se recuperó y vivió otros 26 años sin recurrencia, hasta morir repentinamente en una estación de metro de miocarditis.
Coley mostró que la tasa de supervivencia a cinco años para el cáncer inoperable aumentó del 28 % al 64 %, dependiendo de la temperatura de la fiebre inducida; cuanto mayor sea la temperatura, mejor será el resultado. Sin embargo, su tratamiento tenía un defecto fundamental: el remedio era impredecible y cada paciente respondía de una manera única. Gradualmente, el concepto de terapia térmica fue reemplazado por terapias más nuevas, como la radiación y la quimioterapia.
Después de la muerte de Coley en 1936, su hija, Helen Coley-Nauts, fundadora de la Instituto de Investigación del Cáncer en Nueva York, documentó a todos los pacientes que él y sus colegas habían tratado con MBV y trató de realizar un seguimiento de ellos. En 1953, publicó su primer análisis detallado, que atrajo la atención mundial. En total, de 1200 casos tratados con MBV, descubrió que más de 270 pacientes con cáncer inoperable lograron una remisión completa.
En el siglo 19th siglo, otros métodos para aumentar la temperatura corporal incluían envolver a los pacientes en plástico y sumergirlos en cera caliente, colocarlos en habitaciones calientes o extraerles la sangre, calentarla y luego reinyectarla. No en vano, el éxito fue variado y la muerte era un visitante común. (¡Sorprendentemente, se informó ampliamente sobre el éxito de las ETS!)
Avances en la terapia de hipotermia local
Sin embargo, durante esta era, se estaban logrando avances en la termoterapia local. Frans Westermark desarrolló una bobina calentada para el cáncer de cuello uterino con cierto éxito, pero la abandonó porque causaba un dolor insoportable a las pacientes. Después de que Alessandro Volta inventara su batería, la electricidad se puso de moda para calentar tejidos. Joseph Recamier utilizó calor eléctrico para remediar el cáncer de útero en 1830, mientras que en 1874 Enrico Bottini inventó su cauterio termogalvánico dispositivo para la cauterización del cáncer de próstata. En 1889, John Byrne publicó su éxito en el tratamiento de 367 pacientes con cáncer de útero y de cuello uterino utilizando una corriente eléctrica para cauterizar el tejido, lo que confirma que el calor elimina las células cancerosas más profundas y conserva el tejido normal.
Siguiendo el trabajo de físicos como James Clerk Maxwell y Heinrich Hertz sobre electromagnetismo, se crearon muchos dispositivos de corriente alterna diferentes, y Nikola Tesla se puso manos a la obra al demostrar que la CA de alta frecuencia calentaba los tejidos, incluso usándola para curar su tuberculosis pulmonar.
Los experimentos de Jacque d'Arsonval con CA de alta frecuencia llevaron a un tratamiento que denominó arsonvalización. Desarrolló una jaula similar a un enorme solenoide que rodeaba el cuerpo, y la probó él mismo pasando tres amperios a través de su cuerpo sin ningún efecto negativo, excepto que sintió que su cuerpo se calentaba. Su tratamiento de arsonvalización curó muchas dolencias, desde enfermedades metabólicas hasta hemorroides, y se hizo muy popular a principios del siglo XX.th siglo.
Si bien Aronsval demostró cómo no electrocutar a alguien con corriente alterna, no entendió el efecto de calentamiento, creyendo que el calor producido era simplemente un efecto secundario y que el éxito de su tratamiento se debía a la radiación electromagnética. El efecto de calentamiento finalmente fue explicado por von Zeynek, un químico médico que entendió que el calentamiento de los tejidos se debía a la resistencia eléctrica del cuerpo, al igual que funciona un calentador eléctrico con alambre de alta resistencia.
Luego, en 1907, Karl Nagelschmidt explicó por qué la arsonvalización no siempre funcionaba. La destrucción de células anormales requería el proceso de diatermia, que en griego significa "calentar". La diatermia penetraba más profundamente en el cuerpo, mientras que la arsonvalización podía ser superficial. La intensidad de la diatermia determinaba si los tejidos simplemente se calentarían o destruirían. La diatermia se logra con corrientes mayores y una diferencia de potencial más baja, mientras que la arsonvalización depende de tensiones altas y corrientes más bajas en al menos un factor de uno. Debido a que el cuerpo tiene una alta resistencia, la caída de voltaje es significativa, lo que evita que ocurra la diatermia.
Entre 1914 y 1927, William T. Bovie descubrió que se podía utilizar CA de alta frecuencia en el rango de 250,000 2,000,000 a 1 1886 XNUMX Hz para incidir tejido coagulado y obtener hemostasia, y desarrolló el primer dispositivo electroquirúrgico comercial en la Universidad de Harvard. Así nació la diatermia tan imprescindible para los cirujanos de hoy. Se ha mantenido como el pilar de la ablación térmica de lesiones cancerosas localizadas. No hizo rico a su inventor: vendió su invento por $ XNUMX. (La técnica de calentar tejidos para cauterizarlos en realidad fue descubierta por un cirujano inglés llamado John Marshall, quien la presentó en un artículo en XNUMX después de convertirse en presidente de cirugía en el University College Hospital. No comercializó su descubrimiento).
La terapia termal que utiliza calor para matar tumores, en lugar de la ablación directa mediante diatermia, alcanzó su apogeo con la arsonvalización
La terapia termal que usa calor para matar tumores, en lugar de la ablación directa usando diatermia, alcanzó su apogeo con la arsonvalización. Una disminución en su popularidad siguió al descubrimiento de la radiación ionizante por el gran Wilhelm Röntgen. Röntgen había notado que una placa recubierta químicamente comenzaba a brillar cuando era golpeada por la radiación de un tubo catódico que estaba pasando a través del vidrio. Llamó a la radiación rayos X porque no tenía ni idea de lo que eran.
Después de determinar que la radiación había desarrollado una imagen en la placa, comenzó a experimentar en secreto. Cuando levantó un disco de plomo, descubrió que en el plato aparecía una imagen de su mano y los huesos que contenía. Como un verdadero caballero, engatusó a su esposa, Anna, para que mantuviera su mano en una viga durante 15 minutos, y se desarrolló la primera placa médica de rayos X del mundo. Al ver la película revelada, pronunció las palabras: “he visto mi muerte.” No pasó mucho tiempo antes de que estos rayos misteriosos se aplicaran a la terapia del cáncer y, durante la mayor parte del siglo XX, la atención del cáncer consistió en la tríada de cirugía, radioterapia y, un poco más tarde, quimioterapia. (Como epílogo, Anna murió a la avanzada edad de 20 años, no por la toxicidad de la radiación sino por "calambres nefríticos".)
Durante este período hubo un fuerte escepticismo de la terapia termal. En 1949 el cirujano alemán Bauer escribió que “estos métodos impresionan fuertemente a los pacientes pero no a sus cánceres”. Sin embargo, se había comenzado a trabajar para ver cómo la terapia térmica aumentaría el efecto de la radioterapia.
En 1927, Willis R Whitney de General Electric descubrió que las personas que estaban cerca de transmisores de onda corta experimentaban un aumento de la temperatura corporal de 2 a 3 °C. Esto se conoció como calentamiento por radiofrecuencia irradiante y culminó con el desarrollo en 1931 del Whitney Radiotherm, el primer dispositivo de hipertermia real del mundo. Estaba ampliamente disponible en la década de 1930 y logró resultados notables. Para 1935, se habían publicado 100 artículos sobre hipertermia y en 1937 se llevó a cabo en Manhattan la primera conferencia internacional sobre hipertermia.
En la década de 1930, se produjo una seria batalla política sobre el uso de campos de radiofrecuencia (RF) y su efecto sobre los tumores. Por un lado, los científicos estaban convencidos de que los efectos no térmicos de los campos de RF eran los responsables de la destrucción del tumor y, por otro lado, estaban los que estaban a favor de los efectos térmicos. Aunque ambos puntos de vista tenían veracidad, el lado termal ganó gradualmente la batalla, posiblemente debido al fuerte respaldo de la organización Rockefeller, y para fines de los años 30, la terapia termal se consideraba una modalidad de tratamiento por sí sola. Sin embargo, iba a seguir siendo una ciencia marginal hasta que la era de la posguerra provocó un serio resurgimiento del interés en la terapia termal.
En el frente técnico, se descubrió el microondas en el rango de los gigahercios y encontró aplicación en muchas áreas, incluido el omnipresente horno de microondas. Por supuesto, los defensores de la termoterapia se fijaron en las microondas como una nueva forma de energía para calentar el cuerpo. En la década de 1970, el oncólogo sueco Jens Overgaard llevó a cabo 204 estudios clínicos en 10,000 pacientes que demostraron la eficacia de la tecnología de microondas en el tratamiento de tumores, y las tecnologías de hipertermia de perfusión regional y de hipertermia de cuerpo completo quedaron bien establecidas.
42°C – la dosis tóxica de la terapia de hipertermia
Sin embargo, las limitaciones de la hipertermia de todo el cuerpo se hicieron evidentes en vista del límite de 42 °C: George Crile estableció que la dosis tóxica de la termoterapia era de 42 °C. En 1962 descubrió que calentar algunos tipos de tumores en ratones durante un período prolongado a entre 42 y 50 °C destruiría selectivamente las células cancerosas, pero no las sanas. Crile exploró la inducción de la tolerancia térmica mediante tumores implantados en los pies de ratones experimentales y la tasa de daño térmico a medida que aumentaba la temperatura (después de sus experimentos, muchos ratones se quedaron cojeando sobre un pie). También descubrió que la termoterapia combinada con la radioterapia aumentaba el daño tanto en los tejidos cancerosos como en los sanos, lo que hacía que el tratamiento fuera dudoso.
A mediados de la década de 1960 en la Alemania Oriental socialista, Manfred von Ardenne, un físico brillante y prolífico investigador que dirigía su propio instituto, libre de presiones comerciales y con vastos fondos familiares a su disposición, con 600 patentes a su nombre, se dio cuenta de que el calor en su propio fue en gran medida ineficaz sin causar un daño significativo a las células normales. También tropezó con la no comparabilidad de los estudios in vitro e in vivo. Su trabajo se trasladó al campo de los termosensibilizadores, el precursor del uso de la termoterapia con fármacos quimioterapéuticos.
Von Ardenne también descubrió que la hiperglucemia con acidificación tisular era un arma tumoricida potente (en un ambiente ácido, los eritrocitos pierden su flexibilidad y bloquean los vasos, lo que lleva a la necrosis tumoral) y la consideró más importante que el efecto de calentamiento. Además, descubrió que la acidificación de la termoterapia también afecta al tejido sano, por lo que introdujo la hiperoxigenación en la mezcla para proteger el tejido normal. Su trabajo fue publicado en 1972 como terapia selectiva contra el cáncer en múltiples fases (sCMT) y fue engullido por la ciencia occidental.
Para la década de 1980, se lanzó el International Journal of Hyperthermia (y sigue siendo la revista más importante sobre el tema), los fabricantes de equipos hipertérmicos se establecieron y la hipertermia de cuerpo entero había sido reemplazada por aplicaciones localizadas.
En la década de 1970, científicos estadounidenses impulsaron la investigación, cuantificando los intervalos de tiempo de la termoterapia a diferentes temperaturas antes de que ocurriera la muerte de las células tumorales. Se desarrollaron instrumentos de precisión para la determinación de temperaturas en tumores, fármacos quimioterápicos y técnicas de hipertermia de perfusión. Para la década de 1980, el Revista Internacional de Hipertermia se había lanzado (y sigue siendo la revista más importante sobre el tema), los fabricantes de equipos hipertérmicos se habían establecido y la hipertermia de cuerpo entero había sido reemplazada por aplicaciones localizadas.
En la década de 1990 y principios del 21st Sin embargo, los ensayos a gran escala de hipertermia del siglo XX mostraron pocos beneficios, lo que obligó a toda la industria a someterse a un reinicio, un tema demasiado amplio para cubrirlo en esta breve historia. El renacimiento se inició en la segunda década del s.st siglo, con conceptos como la quimioterapia hipertérmica intravesical [como HIVEC® de Combat Medical], en el que ha comenzado a florecer el uso de fármacos de quimioterapia calentados en la terapia del cáncer de vejiga intravesical, y también se está estableciendo la era de la nanomedicina y la hipertermia.
Resumido de The History of Thermal Therapy Part 1, publicado originalmente en Urology, Uro-Oncology and Sexology Update (Edición de invierno / Número 1, 2022)
